רבי מנחם מנדל היה בנו של רבי ברוך בענדיט ואחיו של וולף (זאב), שהיה מגיד בעיירות הלוסק ונשוויז. משפחתו מתייחסת לרבי יהודה יידל אב"ד קוולי, מחבר הספר "קול יהודה", שכתב יחוסו עולה עד לרבי יהודה הנשיא.
שימש את הגר"א בשתי שנותיו האחרונות. הגר"א חיבבו מאוד, וגילה לו מצפוני לבו, ובהם גם דברי קבלה רבים. כמו כן למד עמו משניות בסדר טהרות כולו, וספר משלי עם ביאוריו של הגר"א. רבי מנחם מנדל כתב את שלמד עם הגר"א, והגר"א נהנה מכתיבתו המדויקת. כמו כן העלה על הכתב רבים מהנהגותיו של הגר"א, וביניהם סידר בפרוטרוט את סדר ליל פסח של הגר"א.
אחרי פטירתו של הגר"א בשנת התקנ'ח נטל על עצמו את מלאכת סידורם והבאתם לדפוס של כתבי הגר"א, יחד עם בניו של הגר"א. ראשונה הדפיסו את הפירוש למשלי, עוד בשנת פטירתו של הגר"א; בשנת התקס'א הדפיסו את הגהות הגר"א לסדר עולם רבה וזוטא, בשנת התקס'ב הדפיס את ספרי "צורת הארץ" ו"תבנית הבית" של הגר"א; בשנת התקס'ג הדפיסו את ביאורו של הגר"א לשולחן ערוך, שרבי ישראל משקלוב סידרו; בשנת התקס'ד הדפיס את פירושו של הגר"א למסכת אבות ושאר המסכתות הקטנות, ובראשם הקדמה מאת רבי מנחם מנדל, המספרת בנפלאותיו של הגר"א; בשנת התקס'א הדפיס הגדה של פסח עם דברי תורה ומנהגים מאת הגר"א; ובשנת התקס'ז הדפיס את פירושו של הגר"א לספר יצירה
בשנת התקס'ח התעוררו תלמידי הגר"א לעלות לארץ ישראל , ועלייתם בוצעה בשלושה שלבים. בגל הראשון עלו תלמידי הגר"א בראשותו של הרב מנחם מנדל משקלוב. הם הגיעו לטבריה שם התגוררו כבר חסידים מעלייה קודמת, ומשם עברו להשתקע בצפת, כדי להימנע ממחלוקות עם החסידים.
בהיותו בארץ ישראל עמד גם בראש הפועלים לרווחתם הגשמית של העולים, ופעל רבות להשגת מימון מחו"ל ולהקלות שונות. בשנת התקע'ג פרצה מגפה גדולה בצפת, ורבים מתלמידי הגר"א מתו בה. כתוצאה מכך נקלעה הקהילה לחובות כספיים עצומים, ורבי מנחם מנדל הוצרך ללוות סכומי עתק בריבית גבוהה מהגויים.
בשנת התקע'ו עקר רבי מנחם מנדל מצפת, ועלה, יחד עם עוד כעשרים מתלמידי הגר"א, לירושלים. לעזיבה זו גרמה השתוקקותו של רבי מנחם מנדל לגור בציון, כמו גם יחסים מתוחים עם רבי ישראל משקלוב שהיה אף הוא ממנהיגי הקהילה בצפת. לרבי מנחם מנדל הצטרף מקורבו, רבי אברהם שלמה זלמן צורף.
רבי מנחם מנדל היה הראשון להקים את הקהילה האשכנזית בירושלים, מאחר שמאז עלייתם הכושלת של רבי יהודה החסיד וחובותיהם העצומים, היה דינו של כל אשכנזי שהגיע לירושלים - מאסר, לערבון לתשלום החוב. בקשריו הטובים של רבי מנחם מנדל עם נוצרים שונים, הצליח להגיע להסדר אודות החוב, ומאז הותרה ישיבתם של אשכנזים בירושלים.
בתחילה שכרו בני הקהילה את החצר בה הייתה ישיבתו של רבי חיים בן עטר, בעל ה"אור החיים", ושם התפללו בימות החול. רישיון לתפילה במקום בשבתות וחגים לא היה להם, ולכן התפללו בשבתות וחגים בפרוזדור שבין ארבעת בתי הכנסת בבית הכנסת הרמב"ן.
רבי מנחם מנדל נפטר בל' שבט שנת התקפ'ז ונקבר בהר הזיתים, על יד קברו של ה"אור החיים".
בין גדולי תלמידיו נמנה רבי יצחק אייזיק חבר.
בהיותו בארץ ישראל חיבר רבי מנחם מנדל כעשרה חיבורים עמוקים בתורת הקבלה. שיטתו בקבלה משלבת את קבלת האר"י עם דברי קבלה אותם קיבל מרבו הגר"א, והיא רצופה גימטראיות רבות, בסגנון קבלתו של רבי אברהם אבולעפיה בשל כך דבריו כתובים ככתב חידה, שמאמץ רב נדרש כדי לפענחם.
רבו, הגר"א, הוסיף להתגלות אליו בארץ ישראל בחלום, ודברי תורה שמסר לו אז שולבו אף הם בספרים.
להלן רשימת ספריו:
- מים אדירים, פירוש על האידרא זוטא, נדפס לראשונה בוורשא בשנת התרמ'ה.
- מנחם ציון, פירוש משיחי על מגילת רות. בניו של רבי חיים הלברשטאם מצאנז מעידים בהסכמתם שספר זה לא מש מעל שולחנו של אביהם.
- דרך הקודש על ספר ברית מנוחה. רובו יצא לאור.
- רזא דמהימנותא, על סדר הספר "משנת חסידים" של רבי עמנואל חי ריקי
- פירוש על ספר משנת חסידים, המשך של החיבור "רזא דמהימנותא".
- דרושים על סדר ההשתלשלות, בביאור עניינים שונים בסדר השתלשלות הבריאה על פי הקבלה.
- פירוש על ספר הזוהר, ביאורים לקטעים קשים בספר הזהר.
- תמונת האותיות, ביאורים קבליים לאותיות האל"ף-בי"ת.
- ליקוטים בעניינים שונים.
ספרים נוספים שעדיין לא נדפסו וקיימים בכתב היד הם:
- פירוש על ספר הפליאה.
- מהדורה אחרת של ספר תמונת האותיות.
- ספר הצמצום.
- פירוש על האידרה רבה
- חיבור על שם ע"ב.
- באור למאמר האצילות לר' יצחק ב"ר יעקב הכהן.